Targeting Multiple KRAS Mutations with High-Affinity Macrocyclic Inhibitors: From Discovery to Preclinical Validation

  • J Med Chem. 2026 Jun 11;69(11):13165-13187. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6c00127.
Dean P Phillips  1 ,  Phil B Alper  1 ,  Charles Y Cho  1 ,  Dmitry Borkin  1 ,  Dong Han  1 ,  Sarah E Kochanek  2 ,  Agnes Vidal-Biggart  1 ,  Ananda Herath  1 ,  Jitendra Gurjar  1 ,  Wenshuo Lu  1 ,  Casey J N Mathison  1 ,  John M Nelson  1 ,  Wei Pei  1 ,  Shanshan Yan  1 ,  Bao Ngoc Nguyen  1 ,  Timothy Hoffman  1 ,  Barun Okram  1 ,  Truc N Nguyen  1 ,  Songchun Jiang  1 ,  Brian T Masick  1 ,  Zhicheng Wang  1 ,  Victor Nikulin  1 ,  Hong Yin  1 ,  Yu Chen  1 ,  Jose Juarez  1 ,  Yelena Sarkisova  1 ,  Yong Jia  1 ,  Vicki Zhou  1 ,  Guoxun Liu  1 ,  Xianzhong Liu  1 ,  Min Lu  1 ,  Brandon L Taylor  1 ,  Lang Huynh  1 ,  Yu Wang  1 ,  Reynand Pacoma  1 ,  Janine Baaten  1 ,  Kathryn Topolewski  1 ,  Clifford Wright  1 ,  Trish Nguyen  1 ,  Deborah A Knee  1 ,  Qian Liu  1 ,  Jun Liu  1 ,  Jie Li  1 ,  Cyrus Virata  1 ,  Sergio Briones  1 ,  Michael DiDonato  1 ,  Badry Bursulaya  1 ,  David H Jones  1 ,  Darbi Witmer  1 ,  Carolyn Chu  1 ,  Hong Jin  1 ,  Wendy Richmond  1 ,  Lucas Westling  1 ,  Thomas Hollenbeck  1 ,  Ashley Chong  1 ,  Sally Franey  1 ,  Todd Groessl  1 ,  Michael Shapiro  1 ,  Kathleen Effenberger  1 ,  Konrad Arroyo  1 ,  Angela Bretz  1 ,  Ayako Honda  2 ,  James Brown  2 ,  Carina C Sanchez  2 ,  William P Gordon  1 ,  Jason T Matzen  1 ,  Nils Osterman  3 ,  Simona Cotesta  3 ,  Saskia M Brachmann  3 ,  Rainer Wilcken  3 ,  Frederic Zecri  2 ,  Kim S Beyer  1 ,  Valentina Molteni  1 ,  Jacob R Haling  1
Affiliations
  • 1. Novartis Biomedical Research, 10675 John Jay Hopkins Drive, San Diego, California 92121, United States.
  • 2. Novartis Biomedical Research, Cambridge, Massachusetts 02139, United States.
  • 3. Novartis Biomedical Research, Basel CH-4056, Switzerland.
Abstract

The Ras Switch-II pockets' discovery enabled targeting a challenging molecular site. Covalent KRASG12C inhibitors inspired efforts to find compounds for other KRAS mutations, notably KRASG12D and KRASG12V. A macrocyclization strategy led to the identification of an exceptionally potent lead compound 12. Highly optimized interactions in the pocket yielded strong affinity against KRASG12D and KRASG12V, potent inhibition of phospho-ERK in various KRAS mutant cell lines, and tumor regression in mouse xenograft models.

Products